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ビタミンDと慢性腎臓病（CKD）：その病態への関与と治療戦略の可能性

Tags: ビタミンD, 慢性腎臓病, CKD, 病態生理, 治療戦略

はじめに：慢性腎臓病（CKD）とビタミンD欠乏の現状

慢性腎臓病（CKD）は、進行性の腎機能障害を特徴とする疾患群であり、世界的に罹患率が増加しています。CKD患者さんにおいては、腎臓の機能低下に伴い、ビタミンD代謝に様々な異常が生じることが広く知られています。特に、活性型ビタミンDである1,25-ジヒドロキシビタミンD (1,25(OH)2D) の産生低下は、CKDの進行とともに高頻度に見られ、二次性副甲状腺機能亢進症（SHPT）を含む骨ミネラル代謝異常（MBD-CKD）の主因の一つとされています。

しかし、近年の研究により、ビタミンDのCKDにおける役割は、骨ミネラル代謝の調節に留まらないことが明らかになってきています。ビタミンD受容体（VDR）は腎臓、心血管系、免疫系など、全身の様々な組織に広く発現しており、CKDの病態に関わる炎症、線維化、レニン・アンギオテンシン系（RA系）の活性化、心血管合併症の発症・進行など、骨代謝以外の多様な生理機能にもビタミンDが影響を与える可能性が示唆されています。

本稿では、CKDにおけるビタミンD代謝の異常とそのメカニズム、そしてビタミンDまたはそのアナログがCKDの病態にどのように関与し、治療戦略としてどのような可能性を持つのかについて、最新の研究知見を基に深く掘り下げて解説します。

CKDにおけるビタミンD代謝異常のメカニズム

健常者において、ビタミンD（ビタミンD2またはD3）は、皮膚での紫外線曝露や食事から摂取された後、肝臓で25-水酸化酵素（CYP2R1など）により25-ヒドロキシビタミンD (25(OH)D) へと水酸化されます。血中の25(OH)Dは、主に腎臓の近位尿細管に存在する1α-水酸化酵素（CYP27B1）によって、生物学的に最も活性の強い1,25(OH)2Dへと変換されます。この活性化プロセスは、副甲状腺ホルモン（PTH）や線維芽細胞増殖因子23（FGF23）、血中カルシウム・リン濃度などによって厳密に調節されています。

CKDが進行すると、腎臓の機能単位であるネフロンが減少し、腎臓でのCYP27B1の発現量と活性が低下します。これが、CKDにおける1,25(OH)2D産生低下の主たる原因です。さらに、CKD患者さんでは、腎機能低下の早期からリンの排泄障害が生じ、血清リン濃度の上昇傾向が見られます。これにより、骨細胞などで産生されるFGF23が増加します。FGF23は、腎臓のCYP27B1の発現を抑制し、同時に24-水酸化酵素（CYP24A1）の発現を誘導することで、1,25(OH)2Dの分解を促進します。このように、CKDではCYP27B1活性の低下とFGF23の過剰という二重のメカニズムによって、1,25(OH)2Dの産生が著しく抑制されます。

また、CKDでは、血中25(OH)D濃度自体も低下していることが多いです。これは、食事からの摂取不足、日光曝露機会の減少に加え、ネフローゼ症候群などによるビタミンD結合蛋白（DBP）の尿中喪失や、CKDに伴う炎症や栄養状態の変化などが影響していると考えられています。したがって、CKD患者さんのビタミンD状態を評価する際には、前駆体である25(OH)Dと活性型である1,25(OH)2Dの両方を考慮することが重要です。

ビタミンDのCKD病態への非骨ミネラル作用

CKDにおけるビタミンDの重要性は、単なるMBD-CKDの是正にとどまりません。VDRは腎臓の糸球体、尿細管、間質細胞に加え、血管平滑筋細胞、心筋細胞、内皮細胞、免疫細胞など、CKDの病態に関与する多くの細胞に発現しています。VDRを介したビタミンDのシグナル伝達は、これらの細胞の機能を調節し、CKDの進行や合併症に影響を及ぼす可能性が示唆されています。

1. RA系抑制作用

RA系は血圧調節や電解質バランスに関わる重要なシステムですが、その過剰な活性化は腎障害の進行や心血管合併症のリスクを高めます。研究によると、1,25(OH)2Dは、RA系の中心的分子であるレニンの遺伝子発現を抑制することが報告されています。動物モデルを用いた実験では、VDR欠損マウスがレニン過剰発現と高血圧を示すことや、活性型ビタミンDアナログの投与がRA系を抑制し、腎障害の進行を遅延させる効果が示された例があります。このRA系抑制作用は、CKDにおけるビタミンDの腎保護作用や心血管保護作用の一部を説明するメカニズムとして注目されています。

2. 抗炎症・抗線維化作用

CKDの進行には、持続的な炎症と腎間質の線維化が深く関与しています。1,25(OH)2Dは、サイトカインや接着分子の発現を調節することで、免疫細胞の機能や炎症反応を抑制する作用を持つことが知られています。具体的には、TNF-α、IL-1β、IL-6などの炎症性サイトカインの産生を抑制し、抗炎症性サイトカインであるIL-10の産生を促進するなどの作用が報告されています。また、腎間質線維化のマーカーであるα-SMAやIV型コラーゲンなどの発現を抑制することもin vitroや動物モデルで示されています。これらの抗炎症・抗線維化作用も、CKDの進行抑制においてビタミンDが果たす可能性のある重要な役割と考えられています。

3. 心血管保護作用

CKD患者さんは、一般人口に比べて心血管疾患（CVD）の発症リスクが著しく高いことが知られています。ビタミンD欠乏は、このCVDリスク増加と関連する可能性が指摘されています。ビタミンDは、血管平滑筋細胞の増殖抑制、内皮機能改善、血管石灰化抑制など、複数のメカニズムを通じて心血管系を保護する作用を持つと考えられています。特に、CKDにおける血管石灰化はMBD-CKDの一部として重要視されており、ビタミンDアナログがPTHやリン濃度を管理するとともに、血管石灰化を抑制する可能性についても研究が進められています。

CKDにおけるビタミンD介入：臨床研究の現状と課題

CKD患者さんに対するビタミンDまたはそのアナログの補給（治療）については、MBD-CKDの管理を主目的として広く行われていますが、CKDの進行抑制や心血管合併症予防といった非骨ミネラル作用を期待した臨床研究も数多く行われています。

これまでの観察研究の多くは、CKD患者さんにおける血中25(OH)Dまたは1,25(OH)2Dの低値が、腎機能低下速度の加速、タンパク尿の増加、CVDイベント、死亡率の上昇と関連することを示唆しています。例えば、ある大規模なコホート研究では、ベースラインの血清25(OH)D濃度が低いCKD患者さんほど、その後のeGFR低下率が大きいことが報告されました。

一方、ランダム化比較試験（RCT）の結果は、MBD-CKDに対する有効性は示されるものの、非骨ミネラル作用、特にCKD進行抑制やCVDイベント抑制に関する明確な結論は得られていません。これは、研究デザイン（対象患者層、介入薬剤の種類、投与量、期間、エンドポイントなど）の多様性、十分な検出力を持つ大規模試験の不足、CKDの複雑な病態に対するビタミンD単独介入の限界などが原因と考えられています。例えば、活性型ビタミンDアナログの投与がCKDの進行を遅らせる可能性を示唆する小規模試験がある一方で、プラセボと比較して有意な差が見られなかった大規模試験も存在します。天然型ビタミンD（カルシフェジオールなど）の補給に関しても、血中25(OH)D濃度を上昇させる効果は確認されていますが、CKDの臨床転帰に対する明確な有効性を示すエビデンスは限定的です。

現在のガイドラインでは、MBD-CKDの管理として、血清カルシウム、リン、PTH、そして活性型ビタミンD（1,25(OH)2D）またはそのアナログの使用について推奨が示されています。しかし、非透析期のCKD患者さんにおける天然型ビタミンD補給の意義や、非骨ミネラル作用を目的とした介入については、更なるエビデンスの蓄積が必要です。

将来的な展望と残された課題

CKDにおけるビタミンD研究は、MBD-CKDの枠を超え、疾患の病態生理への多角的な関与が明らかになってきています。しかし、臨床的な応用においてはまだ多くの課題が残されています。

これらの課題を解決するためには、より大規模で、厳密にデザインされたRCTが必要です。また、基礎研究においても、CKD特異的な微小環境におけるVDRシグナル伝達の制御メカニズムや、ビタミンD代謝物（例えば24,25(OH)2Dなど）の新たな生理機能の解明など、更なる研究が求められています。

まとめ

慢性腎臓病（CKD）はビタミンD代謝異常が高頻度に見られる病態であり、その影響は骨ミネラル代謝に留まらず、腎臓自体や心血管系など全身の多様な機能に及びます。ビタミンDはRA系抑制、抗炎症、抗線維化、心血管保護といった非骨ミネラル作用を通じて、CKDの病態進行や合併症に関与する可能性が基礎研究で示されています。

臨床研究では、MBD-CKDに対するビタミンDまたはアナログの有効性は確立されていますが、CKD進行抑制や心血管イベント予防といった非骨ミネラル作用に関する明確なエビデンスはまだ不十分であり、今後の大規模RCTによる検証が必要です。CKDにおけるビタミンDの役割は複雑であり、個別化された治療戦略や、他の治療法との組み合わせについても検討が進むことが期待されます。

本稿が、CKDにおけるビタミンD研究の現状と将来展望について、読者の皆様の理解を深め、今後の研究や学習の示唆となれば幸いです。